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余金权团队Science:配体操控羧酸导向C-H键活化的脱氢反响

发布时间:2021-11-24 14:14:50 来源:晟得源体育

  众所周知,在生物系统中,脂肪酸脱氢是生成腺苷-5’-三磷酸(ATP)的要害代谢进程。事实上,脂肪链脱氢不仅是体内酶(如NADH脱氢酶、琥珀酸脱氢酶等)催化重要的转化反响,而且仍是大宗化工和精细化工组成中的一个重要进程。现在,科学家现已开发了各种办法来满意人类对羰基化合物脱氢的组成需求,如硒氧化物和亚砜中间体的 syn -消除、其它试剂(如 N -叔丁基苯硫腈氯化物、高价碘和 N -氧代铵盐)参加的氧化脱氢、电化学驱动的羰基化合物脱氢等很多办法。羰基化合物脱氢进程最被认可的催化途径是酮先构成Pd(II)烯醇化物,随后经过 β-氢化物消除得到烯酮产品。如图1A所示,Newhouse 小组使用Pd(II)合作物将预先生成的烯二醇锌氧化为 α,β-不饱和酸。可是,要想将组成上非常有用的α-代替羧酸转化为预制备的烯二醇锌却极具困难。因而,开发一种根据亚甲基C-H键活化的高效脱氢办法非常必要。可是,非导向基团底物的C-H键活化脱氢反响存在两大应战:(1)亚甲基 C-H 键活化困难;(2)烯烃产品中烯基氢的活化很难防止。

  在曩昔的十多年里,美国斯克利普斯研讨所(The Scripps Research Institute)的余金权教授课题组长时间从事于由天然官能团(如游离羧酸、游离脂肪胺和天然酰胺)导向的配体促进的C-H键活化反响。可是,由天然官能团(如羧酸)导向的非环状脂肪族底物的亚甲基C-H键活化反响仍颇具应战(图1B)。现在,化学家经过串联链烷烃脱氢-烯烃复分化、自由基途径等战略均没有很好地处理脂肪链脱氢反响问题。受此启示,余金权教授课题组报导了一类吡啶-吡啶酮配体操控Pd(II) 催化的脱氢反响战略,完结了亚甲基或甲基C-H键的活化,然后将多种脂肪族羧酸直接转化为 α,β-不饱和酸或 γ-烷基丁烯内酯(图1C)。试验成果与DFT核算成果均标明:与Pd(II)构成六元螯合物的配体比较,五元螯合物的配体在C(sp2)-H键裂解才能较弱。相关成果于近来宣布在Science上,榜首作者为博士生Zhen Wang和博士后Liang Hu。

  从前的研讨标明2-吡啶酮可经过配体参加促进Pd(II)催化的C-H键活化,核算研讨标明其可作为X-型配体以类似于N-H(乙酰基)部分直接参加C-H键开裂进程。鉴于乙酰基维护的氨基喹啉(APAQ)类配体已成功用于Wasa酰胺导向的亚甲基 C-H键活化,因而作者以2-吡啶酮代替N-H(乙酰基)部分来规划组成一系列配体,以探究天然游离羧酸导向的亚甲基C-H键活化的反响性。为此,作者挑选己酸为模型底物、1,4-二恶烷为溶剂,探究了不同配体的反响性。研讨标明:1)与Pd(II)构成六元螯合物的配体(L5-L7)反响性较差,而构成五元螯合物的配体L8则极大地促进了该脱氢反响(产率:71%);2)氢-氘交换试验标明,与Pd(II)构成六元螯合物的双齿吡啶酮配体对2-己烯酸的β-乙烯基C(sp2)-H键有反响性,导致六元螯合配体的反响性较差,而五元螯合配体却与之相反;3)尽管五元和六元螯合配体均可活化C(sp3)-H键,但前者的咬合角(78.7°vs 88.2°)不利于烯烃产品的后续C(sp2)-H键活化,这可能是因为相应的C(sp2)-H键裂解过渡态(TS)中L8的结构歪曲添加。进一步的反响条件挑选标明在L8为配体、叔戊醇/1,4-二恶烷为混合溶剂、Pd(OAc)2(4 mol%)为催化剂的条件下,能以81%的别离收率得到方针产品2-己烯酸。

  在最优条件下,作者对该反响的底物规模进行了调查(图2),成果显现简略的直链和支链脂肪酸(2a-2f)、含有环系统的羧酸(2g-2k)、含有酰胺基和醚的羧酸(2l-2p)、卤素、甲硫基或NH-Boc代替的苯丙酸(2q-2u)、吡啶(2v)、苯基戊酸(2w)以及α-代替羧酸(2x-2z、2ab-2ad)均可顺畅地进行脱氢反响,以中等至较好的产率构建了一系列α,β-不饱和酸。关于一起具有β-甲基和β-亚甲基C-H键的羧酸(2aa)而言,脱氢反响更优先产生在β-亚甲基的C-H键上面。值得注意的是,含有可烯醇化基团(如:羰基(2ae-2ag)、酯基(2ah-2ai))的羧酸底物也能兼容该反响,而且挑选性地在羧酸的β-亚甲基C-H键上进行脱氢反响。此外,α-季碳底物1-丙基环己基-1-羧酸也能够顺畅在β,γ位脱氢,随后与丙烯酸酯偶联取得杂乱的稠合内酯(2aj)。最终,作者发现其它的氧化剂(如:叔丁基过氧化氢(TBHP)、1 atm O2)也能够代替Ag2CO3,以中等的产率(40-67%)得到所需的α,β-不饱和酸(2a-2d、2q-2s和2ag-2ai),当底物1b以1.0 mmol标准在3 atm O2条件下反响时,能以71%的收率得到脱氢的产品2b。

  尽管五元螯合配体(如L8)能够按捺上述反响中产品C(sp2)-H键的活化,可是作者期望使用六元螯合的配体来阻拦乙烯基的C-H键钯化中间体,完结乙烯基羧酸的C(sp2)-H键活化,然后完结C(sp3)-H键和C(sp2)-H键的次序活化。根据此想象,作者以炔溴与羧酸作为偶联试剂,使用C-H键脱氢-炔基化-环化串联的战略,构建了一系列天然产品以及杂乱分子中极为重要的γ-烷基丁烯内酯,完结了C(sp3)-H键和C(sp2)-H键的次序活化。对配体(L5、L20-L39)的进一步挑选发现带有吸电子代替基(L33和L39)的双齿配体效果较好,别离以68%和57%的产率得到产品5a。正如预期所示,无论如何挑选五元螯合配体(L8)仅得到 α,β-不饱和酸,而不能进一步产生C(sp2)-H键活化得到γ-烷基丁烯内酯产品。毫无疑问,五元和六元螯合配体之间反响性的这种鲜明对比进一步突出了配体咬合角调控了不同的化学反响性。

  在最优条件下,作者对串联反响的底物规模进行了调查(图3),成果显现简略的链状脂肪族羧酸均能完结这一转化,以中等至杰出的产率供给相应的β-代替γ-烷基丁烯内酯产品(5a-5s)。3-环戊基丙酸(3g)和3-环己基丙酸(3h)的产率较低,这可能是因为它们β-位的空间位阻影响。此外,该反响对稠合丁烯内酯的组成也非常有用,并以中等的产率供给所需产品(5t-5y)。值得注意的是,不同的炔溴也能兼容该反响,然后得到所需的γ-烷基丁烯内酯产品(5z、5aa)。其次,作者以最佳配体L39对β-甲基 C-H 键的支链脂肪族羧酸的底物规模进行了调查,成果显现异丁酸(7a)、2-甲基丁酸 (7b)、烷基(7c-7d)、芳基 (7e-7i)、杂原子(7h-7j)代替的羧酸均能完结脱氢-炔基化-环化串联反响,以中等至较好的产率得到所需产品,特别是该串联反响在多个β-C-H 键的存鄙人显现出仅有的单挑选性。此外,该反响对药物分子(抗哮喘药塞曲司特5ab)和杂乱分子(7l和7m)的后期润饰也具有很好的兼容性,然后成功地将丁烯内酯部分引进到杂乱的天然产品和药物分子中。最终,作者对γ-亚烷基丁烯内酯5t进行了衍生化研讨(图3),例如:1)在TBAF的效果下脱除TIPS维护基得到8(产率:67%);2)碘化脱TIPS,以73%的产率得到乙烯基碘产品9,后者能够进一步衍生化;3)在碱性条件下水解为1,4-二羰基化合物10(产率:66%);4)与肼反响以81%的产率得到哒嗪11。

  余金权教授课题组开发了两类不同的吡啶-吡啶酮配体,促进了Pd 催化羧酸的 β-亚甲基 C-H 键活化以进行不同的脱氢反响,简略高效地组成了一系列 α,β-不饱和羧酸或 γ-烷基丁烯内酯。DFT核算与试验成果标明:不同咬合角(五元与六元螯合)的双齿吡啶-吡啶酮配体的规划关于得到不同的产品至关重要。